脓毒症诱导的心肌功能障碍：功能效应的异质性和临床意义
脓毒症诱导的心肌功能障碍：功能效应的异质性和临床意义
脓毒症是一种危及生命的疾病状态，其特征是器官功能障碍和对感染的反应失调。心脏是受脓毒症影响的众多器官之一，称为脓毒症性心肌病。这最初用于描述射血分数伴心室扩张的可逆性降低，但超声心动图的进步和斑点跟踪等新技术的引入导致了与脓毒症相关的其他常见心脏功能异常的描述。这不仅包括收缩功能下降，还包括正常射血分数上、舒张功能障碍和右心室功能障碍。这些报告导致脓毒症性心肌病定义不一致。正如脓毒症患者之间存在异质性一样，心脏反应也存在异质性;因此，用单一方法复苏这些患者可能不是最佳的。许多因素会影响脓毒症患者的心脏，包括炎症介质、儿茶酚胺反应性和病原体相关毒素。本文将讨论以脓毒症超声心动图改变为特征的不同功能效应及其预后和治疗意义。
书籍广告
简介
脓毒症是一种危及生命的疾病状态，其特征是感染期间器官功能障碍和反应失调，全球死亡率约为27%。心脏是脓毒症中受累的众多器官之一，称为脓毒症诱发的心肌病或脓毒症诱发的心肌功能障碍，见于10%-70%的脓毒症患者。这一发病率范围很大，可能是由于用于评估功能的定义和超声心动图技术不同、临床过程中超声心动图评估的时间以及心脏功能变化的潜在动态性质。液体复苏、正性肌力药物和血管加压药治疗以及机械通气可改变静脉回流、心肌收缩力、肺血管阻力和左心室后负荷，这些都会影响传统测量的超声心动图参数。在1980年代，Parker及其同事在一部分脓毒症患者中证明了左心室射血分数（LVEF）的可逆性抑制和心室扩张。这些特征最常用于描述脓毒症诱导的心肌功能障碍。随后，随着超声心动图的进步，该术语已经扩大，并且描述和包括其他心脏异常，例如舒张功能障碍，右心室（RV）衰竭和正常上LVEF（图1）。虽然没有正式的定义，但脓毒症诱发的心肌功能障碍通常被描述为不是由急性冠脉综合征引起的急性病程，通常在7到10天内可逆，表现为双心室收缩期和/或舒张功能障碍伴左心室扩张，对液体和儿茶酚胺反应不佳。
图 1.脓毒症超声心动图结果的视觉表现和病理生理学。EF，射血分数；CO，心输出量；RV，右心室；LV，左心室；LVESV，左心室收缩末期容积；SVR，全身血管阻力；LVOT，左心室流出道；LVEDV，左心室舒张末期容积；RVESV，右心室收缩末期容积。
脓毒症期间发生的许多事件会影响心脏功能，随着超声心动图的进步，我们看到该组中存在相当大的异质性。对这个不同的患者群体采取更加个体化的血流动力学复苏方法具有潜在的好处。除了回顾脓毒症患者观察到的超声心动图特征外，本综述还将讨论它们对治疗和预后的影响以及各种心脏反应的可能机制。患者和疾病的具体因素可能会导致心脏对脓毒症反应的差异，对这些因素的了解应有助于推动更加个体化的治疗方法。
脓毒症患者的超声心动图特征
左心室收缩功能下降
虽然脓毒症心脏的典型临床表现是心输出量 (CO) 升高的高动力状态，但自 20 世纪 50 年代以来，人们认识到某些患者存在低 CO 综合征。 研究概述了解释 CO 和 LV 收缩功能降低的多种机制：炎症因子（例如 Toll 样受体和白细胞介素）、线粒体损伤、钙处理异常、儿茶酚胺脱敏以及内皮异常导致的冠状动脉微血管血流畸变 、中性粒细胞聚集和促凝血因子。
1980 年代，Parker 及其同事发表了研究结果，介绍了一部分脓毒症患者的 LV 扩张和 LVEF 降低的概念，随着患者康复，这些症状在两周内恢复正常。在这些研究中，心室扩张和 LVEF 较低的患者与不具有这些特征的患者相比死亡率较低。在动物研究中也观察到了这一发现。这一发现背后的理论是，在低 EF 的情况下，只要容量复苏足够，通过心室扩张来维持每搏输出量 (SV) 即可维持 CO。其他作者还观察到，尽管有足够的液体负荷，但非幸存者的左心室舒张末期容积 (LVEDV) 仍减少；然而，这些作者没有观察到与 Parker 在幸存者中进行的研究相当的左心室扩张。心室扩张的概念随后受到挑战，因为心包的限制性应该限制显著的心室扩张。随后的研究未能重现这些发现。这种差异可能是由于测量 LVEF 和 CO 的技术不同造成的，但尚不清楚较低的 LVEF 是否具有心脏保护作用或代表一种有害状态。
最近的大多数研究使用超声心动图来评估 LV 收缩功能，使用 <40%–50% 作为 LVEF 降低的定义。研究得出的结果好坏参半。一些研究发现 LVEF 降低与死亡率增加相关，另一些研究报告生存率提高，还有一些研究发现基于 LVEF 的生存率没有差异。2013 年的一项荟萃分析显示，由于 LVEF 较低或 LV 扩张的存在，生存率没有差异。
使用 LVEF 的一个挑战是它对前负荷和后负荷条件的依赖性。患有严重收缩功能障碍的患者在血容量不足或平均动脉压较低的情况下，左心室射血分数可能看起来正常，脓毒症中经常出现这种情况。LVEF 可以根据动脉压和容量状态快速而显著地变化，但不能反映心肌真实收缩力的变化。因此，基于 LVEF 的研究显示出预测的这种变异性也就不足为奇了。
最近开发的斑点追踪超声心动图（SPE）对负荷条件的依赖性较小，并且可能更能反映内在的心肌功能。SPE 通过跟踪整个心动周期心肌中的超声回波来显示心肌运动。应变是静止长度与最终长度之间的差值，代表收缩性。根据供应商和软件的不同，全局纵向应变 (GLS) 值存在差异，因此目前尚无统一共识，但根据美国超声心动图协会的标准，正常值为 -20% 左右，负数较少表明收缩力下降。将 GLS 作为结果预测因子的研究显示出比 LVEF 更一致的结果，最近的一项荟萃分析表明，较低的应变（较少的负值），即较低的收缩性，与较高的死亡率相关。在同一项研究中，LVEF 与死亡率差异无关。GLS 比 LVEF 更敏感，并且在 LVEF 或 CO 下降明显之前观察到 GLS 导致的心肌收缩力下降。随着功能障碍的早期识别，即使在亚临床水平上，问题仍然是如何解释并将其整合到管理决策中，并且需要进一步研究这些发现的重要性。
几乎没有证据可以指导收缩功能低下患者的治疗。功能障碍是有害的还是保护性的，以及临床医生应如何积极干预以改善急性情况下的收缩功能，而不是治疗潜在的脓毒症并让功能随着时间的推移恢复，这是一个尚未解决的问题。对于脓毒症引起的心肌功能障碍和充分容量复苏后持续低灌注的患者，“拯救脓毒症运动”指南建议基于低质量证据，进行正性肌力治疗，在去甲肾上腺素中添加多巴酚丁胺，或单独使用肾上腺素。多巴酚丁胺治疗与改善心脏功能参数相关，但包括网络荟萃分析在内的大量研究显示，在死亡率获益方面，结果各不相同。使用多巴酚丁胺来达到超正常心脏指数已显示出危害。先前的研究是在异质感染性休克人群中进行的，没有通过超声心动图进行分类或选择，因此可能有一个心肌收缩力下降的患者亚组可以从正性肌力药物中受益。正在进行一项多巴酚丁胺试验，用于治疗 LVEF 降低的脓毒性休克和脓毒性心肌病患者，这可能会提供澄清 (NCT04166331)。
左心室收缩功能亢进
具有低全身血管阻力的高动力心脏被认为是脓毒症的典型心脏反应。 高动力心脏功能可以是对血管麻痹或血管内容量不足的补偿，但也可以在过量的内源性或外源性儿茶酚胺刺激导致的高肾上腺素能状态下看到。
高动力左心室功能的调查显示死亡率增加 。 在对 LVEF 低、正常和超正常的人群进行比较时，Chotalia 及其同事在一项对 1000 多名患者进行的研究中发现，与 LVEF 正常甚至低的患者相比，LVEF 超正常（大于 70%）的患者的结果更差。 在这项研究中，超正常的 EF 与较低的 SVR 相关，因此这一发现可能代表了一组患有持续性血管麻痹的群体，而这可能是死亡率的驱动因素。 这些患者的心率也较高，因此高动力状态可能是由于儿茶酚胺释放过多造成的。 这是一个合理的假设，即这一高动力患者子集是EF较低的患者在早期研究中表现更好的原因。
虽然心动过速并不一定表明 LVEF 高动力，但仍存在相关性。β-受体阻滞剂已被研究可降低心率并增加充盈时间，从而改善不适当心动过速患者的 SV。在一项包含 613 名患者的 7 项研究的荟萃分析中，对复苏后出现心动过速的脓毒症患者使用短效 β 受体阻滞剂艾司洛尔或兰地洛尔可降低死亡率。虽然这些研究并未专门调查高动力 LVEF 患者，但 β 受体阻滞剂可能代表高动力 LVEF 的潜在治疗方法，但仍需进一步研究。有人担心，β 阻滞剂会在低前负荷的情况下抑制代偿性心动过速，导致 CO 下降和血流动力学恶化。优化风险和获益的一个潜在方法是确定哪些患者因肾上腺素能亢进状态而持续性心动过速，哪些患者因前负荷不足而导致持续性心动过速，并仅对肾上腺素能亢进人群进行针对性的β受体阻滞剂治疗。一种建议的方法是使用应变超声心动图，因为观察到在高前负荷的情况下心动过速患者的左心室应变值较差，这可以识别出由于肾上腺素能亢进状态而导致心动过速的亚群。
一些患有高动力心功能的患者的一个具体发现是动态左心室流出道梗阻（LVOTO），其中血液快速流过充盈不足的心室导致二尖瓣前移和流经流出道的血流受阻，类似于肥厚型梗阻性心肌病所见的梗阻（图1）。LVOTO 在 22%–30% 的感染性休克患者中观察到，可能是由于高儿茶酚胺状态、正性肌力药给药和低血容量而发生，通常表明液体反应性；研究表明 LVOTO 与死亡率之间存在关联。这具有重要的临床意义，因为儿茶酚胺给药通常会加重阻塞，导致血流动力学状态意外恶化。作者建议在这些患者中使用加压素而不是肾上腺素能药物，一项小型研究发现，使用加压素和下调去甲肾上腺素可以改善严重 LVOTO 患者的血流动力学和呼吸系统。β 受体阻滞剂对于该患者群体也是一种可行的治疗方法，因为它们被推荐用于治疗其他情况下的 LVOTO。关于它们在脓毒症人群中的具体使用的数据很少，但这是一种有前途的疗法。尽管如此，最佳方法还需要进一步研究。
书籍广告
左心室舒张功能障碍
脓毒症可因儿茶酚胺升高、心动过速和肌浆网钙摄取异常而导致心室舒张异常，从而损害心肌细胞的主动舒张过程。 在健康的心脏中，心动过速期间会观察到频率依赖性的舒张加速，以维持心室充盈。 在脓毒症中，由于正常钙瞬变的破坏，这可能会变得混乱，并导致充盈不足。 过多或过快的液体负荷也会导致舒张功能受损和充盈压升高。 心室舒张减少导致充盈时间缩短、SV 和冠状动脉灌注减少。 几乎一半脓毒症患者出现舒张功能障碍。
脓毒症的舒张功能障碍通常通过测量舒张早期 (E) 和舒张晚期 (A) 时通过二尖瓣的多普勒血流、E/A 比值或使用组织多普勒成像 (TDI) 测量心肌速度来评估 在二尖瓣环的侧壁或室间隔方面（e'）。E/e' 的比率用作充盈压的测量值。侧壁 e' <10 cm/s 和间隔 e'< 7 cm/s 表明功能障碍。E/e' ≥13–15 的比率被用作充盈压升高的衡量标准。尽管人们担心负荷条件会影响舒张功能参数，但 TDI，特别是侧壁 e' 测量，似乎相对不受前负荷变化的影响。对 16 项研究的荟萃分析表明，较高的死亡率与较低的 e' 值和较高的 E/e' 比率之间存在关联，这两者都表明舒张功能障碍。
患有舒张功能障碍的患者在心动过速和充盈时间缩短的情况下特别容易出现血流动力学恶化。在不适当的心动过速情况下，该群体可能会受益于心率降低，但正如前面提到的，需要更多的研究来识别这些患者。左心室顺应性降低可能会使液体负荷对该组产生潜在危害。如果充盈压升高且左心室无法在舒张期充分放松和充盈以增加心室容量，则压力升高会导致肺血管充血。然而，舒张功能障碍并不一定表明液体无反应。事实上，在一项研究中，与那些没有液体反应性的患者相比，在接受扩容挑战时，有液体反应性的舒张功能障碍患者的左室舒张情况有所改善，这一点可以通过舒张早期二尖瓣环速度 E' 的增加来证明。由于放松是一个能量依赖过程，这种改善可能是由于 SV 增加而增强的冠状动脉灌注。因此，舒张功能障碍的患者可能特别受益于液体反应性的评估。
右心室功能障碍
除了前面描述的影响 LV 的因素外，脓毒症期间还有许多因素影响 RV。 脓毒症常见的缺氧、高碳酸血症和酸中毒可导致肺血管收缩。 全身性低血压可能进一步有害，并由于肾上腺素能刺激而导致肺血管收缩。 脓毒症由于内毒素、内皮素、血栓素和 IL-6 等因素升高而导致肺血管收缩。 机械通气、呼气末正压增加和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 也会增加右心室后负荷。 由于 RV 用于正常肺血管系统的低压、高顺应性回路，因此它没有足够的能力来处理后负荷的大幅增加，因此这些因素可能会导致 RV 功能障碍。
脓毒症中右心室功能的超声心动图评估通常定义为三尖瓣环平面收缩期偏移 (TAPSE) <1.6cm、TDI S'<10cm/s、RV/LV 大小比增加和面积变化分数 (FAC) <35%。使用应变超声心动图，可以通过 GLS 或 RV 游离壁应变对 RV 功能进行全面评估，其中不包括受 LV 影响的室间隔功能。尽管研究表明应变成像对右心室的预后价值有所增加，但它尚未广泛使用，成像的选择仍然悬而未决。大约三分之一到二分之一的脓毒症和脓毒性休克患者观察到右心室功能障碍，使用 STE 时甚至高达 72%。患有右心室功能障碍的脓毒症患者的死亡率较高，一项针对 393 名 ICU 患者的研究显示，28 天死亡率为 31%，而无右心室功能障碍的患者的 28 天死亡率为 16%。与此相一致的是，在针对 252 名急诊科脓毒症患者的研究中， Innocenti 等人观察到，有右心室功能障碍的患者 28 天死亡率为 44%，而无右心室功能障碍的患者的 28 天死亡率为 23%。
右心室功能障碍也具有治疗意义。尽管脓毒症患者建议补液以维持足够的前负荷，但临床医生应谨慎补液，因为扩张的右心室收缩功能差且后负荷高，通常难以适应容量的增加。右心室功能障碍已被证明是液体反应可能性较低的预测因素，因此大容量液体复苏对这些患者的帮助可能较小，这支持在该人群中优先考虑血管加压药；尽管缺乏明确的临床数据支持这一假设。
尽管血管活性药物如肾上腺素和去甲肾上腺素在体外研究中已被证明可以增加肺血管阻力，但它们在体内的作用尚不清楚。去甲肾上腺素是脓毒症推荐使用的一线血管加压药。去甲肾上腺素可增加右心室收缩功能，而不会对肺血管阻力产生不利影响，这对于右心室功能障碍患者来说是有利的。加压素对肺血管系统具有中性甚至血管舒张反应，对于右心室功能障碍患者来说可能也是一个不错的选择，但需要更多数据。关于如何治疗脓毒症中的右心室功能障碍的证据很少，这代表了一个重要的研究机会。
未来方向：减少脓毒症的异质性
最近的工作重点是定义脓毒症人群中的患者亚组，目的是确定有针对性的治疗方法。几个小组尝试使用人口统计、器官功能障碍、生命体征和实验室值等临床数据来定义亚组。其他人研究了基因表达，显示与先天性和适应性免疫细胞功能、内毒素耐受性和代谢途径相关的基因的差异表达。类似的方法也适用于 ARDS 等其他疾病，通过识别高炎症和低炎症亚表型，产生有关基于亚表型的管理策略的反应的重要信息。
Geri 及其同事最近对脓毒症患者进行了一项基于集群的研究，旨在识别心血管表型，结合超声心动图和临床数据来确定五个心血管集群。在这项涉及 360 名患者的研究中，各组为：(a)“复苏良好”组：无功能障碍且无液体反应；(b) 左心室收缩功能障碍组：左心室射血分数和心脏指数低、乳酸水平和去甲肾上腺素剂量高以及液体 无反应，(c) 高动力组：LVEF 升高，但对液体无反应，(d) RV 衰竭组：LVEF 正常或高，液体无反应，且 PaO2/FiO2 比值较低，(e) 低血容量组：尽管该组中接受了最大量的液体，但 LVEF 和液体反应性有所增加。了解心脏对脓毒症的反应之间的差异以及如何最好地治疗它们可能有助于为更加个体化的血流动力学复苏提供信息。例如，限制左心室收缩功能障碍和右心室功能障碍患者的液体，仅对收缩功能障碍患者使用止痛药，在右心室功能障碍中优先使用加压素，使用β受体阻滞剂并确保对高动力功能和LVOTO进行充分的液体复苏，这些都是优化脓毒症心脏功能的理论方法，但还需要更多的数据。
结论
总之，超声心动图可发现脓毒症中的多种心脏异常。 关于脓毒症引起的心肌功能障碍的最佳诊断和管理策略仍然存在疑问。 我们目前的定义是定义脓毒症引起的心肌功能障碍的最佳方法吗？ 识别心脏亚表型来指导复苏能否带来更好的结果？ 更好地了解脓毒症患者个体的反应对于个体化和有针对性的治疗具有令人兴奋的潜力。 这与不断发展的心脏超声心动图评估技术相结合，为未来脓毒症复苏的变革性个性化方法带来了潜力。
书籍广告